Durante o Agosto Roxo, a conscientização sobre a Atrofia Muscular Espinhal, AME, chama atenção para uma doença genética rara que passou por mudanças profundas nas últimas décadas.
O avanço do conhecimento sobre os genes SMN1 e SMN2 permitiu desenvolver métodos de diagnóstico mais precisos e terapias direcionadas ao mecanismo da doença. Estudos também mostram que o gene NAIP, localizado na mesma região do cromossomo 5, pode atuar como modificador adicional da doença, com deleções mais frequentes nos casos de AME mais graves. Como os melhores resultados estão relacionados ao início precoce do cuidado, a triagem neonatal, a confirmação molecular e a integração entre diferentes profissionais ganharam importância ainda maior.
O QUE É A ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL?
A Atrofia Muscular Espinhal é uma doença neuromuscular genética caracterizada pela degeneração progressiva dos neurônios motores localizados no corno anterior da medula espinhal e em núcleos do tronco encefálico.
Esses neurônios transmitem os comandos necessários para a contração dos músculos. À medida que são perdidos, surgem fraqueza e uma progressiva atrofia muscular.
A intensidade da doença e a idade de início podem variar. Algumas formas podem se manifestar ainda durante a gestação ou nos primeiros meses de vida, enquanto outras começam na infância, adolescência ou idade adulta. Por isso, atualmente se considera que a AME apresenta um espectro contínuo de manifestações, e não apenas categorias clínicas tradicionais.
QUAL É A RELAÇÃO ENTRE A AME E A GENÉTICA?
GENE SMN1
A forma mais comum da doença está relacionada a variantes patogênicas nas duas cópias do gene SMN1, localizado no cromossomo 5.
O SMN1 contém as instruções para a produção da proteína de sobrevivência do neurônio motor, chamada proteína SMN. Essa proteína participa de processos celulares essenciais e é particularmente importante para a manutenção dos neurônios motores.
Quando as duas cópias funcionais do SMN1 estão ausentes ou comprometidas, a produção da proteína SMN torna-se insuficiente. Como consequência, os neurônios motores degeneram progressivamente.
A AME relacionada ao SMN1 apresenta, em geral, herança autossômica recessiva. Isso significa que a pessoa afetada recebe uma variante relacionada à doença de cada genitor.
Em aproximadamente 95% a 98% dos indivíduos com AME relacionada ao SMN1, as alterações podem ser identificadas por métodos que analisam deleções ou duplicações. Uma parcela menor apresenta uma deleção em uma cópia e uma variante de sequência na outra, o que pode exigir investigação complementar.
GENE SMN2
O gene SMN2 possui uma sequência muito semelhante à do SMN1. Entretanto, uma diferença importante em seu processamento faz com que apenas uma parte dos transcritos de SMN2 produza proteína SMN completa e funcional.
Por essa razão, o SMN2 não substitui integralmente a função do SMN1, mas pode produzir uma quantidade residual da proteína.
Em geral, um número maior de cópias de SMN2 está associado a manifestações menos graves ou de início mais tardio. No entanto, essa relação não é absoluta. Pessoas com o mesmo número de cópias podem apresentar evoluções diferentes, pois outros fatores genéticos, biológicos e clínicos também participam do quadro.
A determinação do número de cópias de SMN2 fornece informações relevantes para a correlação clínica e pode contribuir para decisões médicas após a confirmação da AME.
GENE NAIP
O gene NAIP (do inglês Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein) está localizado na região 5q13.1, na mesma região complexa do cromossomo 5 onde se encontram SMN1 e SMN2. Ele não é a causa primária da AME — quem determina o diagnóstico continua sendo a alteração em SMN1 —, mas pode ser deletado em conjunto com SMN1 em uma parcela dos casos, por estar fisicamente próximo a ele nessa região genômica.
Estudos observaram que a deleção do NAIP é mais frequente entre pessoas com as formas mais graves da doença, sobretudo a AME tipo I, e menos comum nas formas mais leves. Por isso, o gene tem sido investigado como um possível modificador adicional de gravidade, ao lado do número de cópias de SMN2. Ainda assim, seu papel como biomarcador prognóstico é menos estabelecido na prática clínica do que a contagem de cópias de SMN2, que continua sendo o parâmetro mais utilizado para essa finalidade.
Por estar na mesma região genômica de SMN1 e SMN2, o NAIP pode ser incluído em painéis moleculares que investigam essa área do cromossomo 5 — como é o caso da SALSA MLPA Probemix P021 SMA, da MRC Holland, que analisa o número de cópias de SMN1, SMN2 e NAIP em uma única reação.
QUAIS SÃO AS PRINCIPAIS MANIFESTAÇÕES?
As manifestações variam conforme a idade de início e a gravidade da doença. Entre os sinais que podem estar presentes estão:
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fraqueza muscular simétrica e progressiva;
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maior comprometimento dos músculos próximos ao tronco;
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hipotonia, especialmente em bebês;
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redução ou ausência de reflexos;
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dificuldade para sustentar a cabeça, sentar, ficar em pé ou caminhar;
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perda de habilidades motoras anteriormente adquiridas;
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tremor fino das mãos;
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alterações na deglutição e na alimentação;
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dificuldade para tossir e eliminar secreções;
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comprometimento respiratório;
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escoliose e contraturas articulares.
Nem todas as pessoas apresentam os mesmos sinais, e a capacidade cognitiva costuma ser preservada. A avaliação deve considerar a função atual da pessoa, e não apenas uma classificação baseada na idade de início.
POR QUE O DIAGNÓSTICO PRECOCE É TÃO IMPORTANTE?
A perda dos neurônios motores é progressiva e, uma vez ocorrida, pode ser irreversível. Por isso, existe uma janela importante entre a identificação da doença e o início do comprometimento mais significativo.
As terapias direcionadas disponíveis modificaram a história natural da AME, principalmente quando iniciadas antes do aparecimento dos sintomas ou nas fases iniciais da doença.
O diagnóstico precoce permite:
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confirmar a causa genética;
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encaminhar rapidamente para uma equipe especializada;
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avaliar a elegibilidade para terapias específicas;
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iniciar suporte respiratório, nutricional, motor e ortopédico quando indicado;
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acompanhar a evolução funcional;
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oferecer aconselhamento genético à família.
Não se trata apenas de dar um nome à condição. Trata-se de criar condições para que decisões clínicas sejam tomadas no momento mais oportuno.
QUAL É O PAPEL DA TRIAGEM NEONATAL?
Na triagem neonatal para AME, a análise é geralmente realizada em amostras de sangue seco coletadas em papel-filtro. Os ensaios de rastreamento procuram principalmente a ausência homozigótica do éxon 7 do SMN1, alteração encontrada na maioria das pessoas com a doença.
Um resultado de triagem não encerra a investigação. Os casos suspeitos precisam seguir rapidamente para confirmação por teste molecular específico. Nessa etapa, também é recomendada a determinação do número de cópias de SMN2.
É importante observar que os programas e as etapas de implantação da triagem neonatal podem variar. No Brasil, a Portaria GM/MS nº 7.293/2025 estabeleceu a ampliação escalonada do Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN) em cinco etapas, e a AME está prevista na etapa V — a última do cronograma. O financiamento federal do PNTN, até o momento, cobre apenas a etapa I; a incorporação das etapas seguintes, incluindo a da AME, depende de cronograma ainda em definição, e alguns estados vêm ampliando a triagem para AME com recursos próprios antes da cobertura federal. Assim, a disponibilidade da triagem para AME deve ser verificada conforme a rede e a localidade.
Mesmo quando a triagem neonatal não foi realizada ou apresentou resultado negativo, sinais clínicos compatíveis precisam ser investigados. Alguns casos menos comuns, como aqueles decorrentes da combinação de uma deleção com uma variante de sequência, podem não ser identificados por testes que pesquisam somente a deleção mais frequente.
COMO O ACONSELHAMENTO GENÉTICO CONTRIBUI?
O aconselhamento genético ajuda a pessoa e sua família a compreenderem o diagnóstico, o padrão de herança, as limitações dos exames e as possibilidades reprodutivas.
Na forma autossômica recessiva, quando ambos os genitores são portadores de uma variante relacionada à AME, cada gestação apresenta:
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25% de probabilidade de a criança herdar as duas variantes e ser afetada;
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50% de probabilidade de herdar uma variante e ser portadora;
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25% de probabilidade de não herdar nenhuma das variantes familiares.
Essas probabilidades se repetem em cada gestação.
Entretanto, a análise de portadores exige interpretação cuidadosa. Algumas pessoas possuem duas cópias do SMN1 no mesmo cromossomo e nenhuma no outro, configuração conhecida como 2+0. Nesses casos, a simples contagem de cópias pode não identificar o estado de portador.
Por isso, o risco residual, a origem populacional, o histórico familiar e os marcadores utilizados pelo ensaio devem ser considerados durante o aconselhamento.
QUAIS SÃO OS CAMINHOS LABORATORIAIS PARA A INVESTIGAÇÃO?
A estratégia depende da finalidade do teste: triagem neonatal, confirmação diagnóstica, avaliação de uma pessoa sintomática, investigação familiar, análise de portadores ou diagnóstico pré-natal.
Entre os caminhos possíveis estão:
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RASTREAMENTO DA DELEÇÃO MAIS FREQUENTE
Na triagem neonatal, métodos de PCR em tempo real ou análise de curva de melting podem pesquisar a ausência do éxon 7 do SMN1 em sangue seco. -
ANÁLISE DO NÚMERO DE CÓPIAS DE SMN1 , SMN2 E NAIP
Métodos quantitativos, como MLPA e qPCR, podem determinar o número de cópias de regiões específicas de SMN1 e SMN2 — e, quando o painel inclui as sondas correspondentes, também do NAIP.
A SALSA MLPA Probemix P021 SMA, da MRC Holland, é uma solução para análise do número de cópias de SMN1, SMN2 e NAIP. A metodologia permite avaliar diferentes alvos em uma única reação e pode ser aplicada conforme a finalidade e a classificação indicada pelo fabricante. -
SEQUENCIAMENTO DE SMN1
Quando a pessoa apresenta sinais compatíveis e a análise quantitativa identifica apenas uma cópia ausente ou não demonstra a alteração esperada, pode ser necessário pesquisar variantes de sequência na outra cópia do SMN1. -
INVESTIGAÇÃO DE DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS
Quando as alterações em SMN1 não explicam o quadro, painéis multigênicos, sequenciamento de exoma ou outras abordagens podem investigar doenças neuromusculares com manifestações semelhantes.
Nem todas as plataformas de exoma ou painéis convencionais conseguem diferenciar adequadamente SMN1 e SMN2 ou detectar suas variações no número de cópias. Por isso, é importante confirmar se o método escolhido foi validado especificamente para essa região complexa.
QUAIS AVANÇOS MUDARAM O CUIDADO E O TRATAMENTO?
O cuidado da pessoa com AME deve ser multidisciplinar e adaptado ao seu estado funcional. Neurologia, genética médica, pneumologia, fisioterapia, terapia ocupacional, fonoaudiologia, nutrição, ortopedia e apoio psicossocial podem participar do acompanhamento.
Além das medidas de suporte, três estratégias terapêuticas direcionadas ao mecanismo da doença passaram a modificar sua evolução:
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Nusinersen: oligonucleotídeo antissenso que modifica o processamento do RNA do SMN2, aumentando a produção de proteína SMN funcional.
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Risdiplam: medicamento oral que também modifica o splicing do SMN2.
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Terapia de reposição gênica: utiliza um vetor viral para fornecer uma cópia funcional do SMN1.
A indicação, disponibilidade e os critérios de uso dependem da idade, da condição clínica, das normas regulatórias e dos protocolos assistenciais de cada país.
No Brasil, também estão em andamento iniciativas de pesquisa e desenvolvimento. Em fevereiro de 2026, o Ministério da Saúde e a Fiocruz anunciaram um investimento federal de R$ 122 milhões na plataforma de produção de plasmídeos e vetores virais da Bio-Manguinhos (Fiocruz), voltado à nacionalização da produção de uma terapia gênica (GB221) para AME Tipo 1. A tecnologia foi desenvolvida pela empresa norte-americana Gemma Biotherapeutics (GEMMABio) e está em processo de transferência para produção no Brasil. O estudo clínico de fase 1, conduzido pela Fiocruz em parceria com o Hospital de Clínicas de Porto Alegre, já havia recebido autorização da Anvisa no final de 2025 e aplicou a primeira infusão em um paciente em janeiro de 2026. Como se trata de pesquisa clínica em fase inicial, sua segurança e eficácia ainda precisam ser avaliadas nas etapas previstas, e a inclusão de novos pacientes é gradual.
A existência de tratamentos não elimina a necessidade de suporte multidisciplinar. Função respiratória, alimentação, deglutição, mobilidade, postura, saúde óssea e participação nas atividades diárias continuam exigindo acompanhamento individualizado.
CONHECIMENTO QUE TRANSFORMA O TEMPO EM POSSIBILIDADE
A AME demonstra como o conhecimento da base genética de uma doença pode transformar o diagnóstico e abrir caminhos terapêuticos antes considerados impossíveis.
A identificação das alterações em SMN1, a análise do número de cópias de SMN2 e a interpretação integrada dos resultados contribuem para uma jornada mais precisa. Quando triagem, confirmação molecular, aconselhamento genético e cuidado especializado trabalham de forma coordenada, o tempo deixa de ser apenas um fator de progressão e passa a representar uma oportunidade de intervenção.
No Agosto Roxo, a CITOGEM reforça seu compromisso com a disseminação de conhecimento científico e com o acesso a tecnologias que apoiam o diagnóstico de precisão.
A SALSA MLPA Probemix P021 SMA, da MRC Holland, está disponível por meio da CITOGEM.
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